ティムス

３【事業の内容】

当社は、医薬品の研究・開発・製造・販売を事業目的とする「医薬品開発事業」の単一セグメントであるため、セグメント別の情報は記載を省略しております。

（１）SMTP化合物の特徴

当社は、アカデミア等の研究機関等の研究開発成果を基盤とした医薬品候補物質の研究開発を行い、グローバルの医薬品市場に展開することを主要な事業内容とした、創薬型バイオベンチャー企業です。

当社はこれまで、ヒトが体内に有する酵素の一つである可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）^*を標的とした医薬品候補物質であるSMTP化合物の研究開発を進めてきました。sEHを阻害することで「抗炎症作用」が得られることが分かっており、当社では様々な炎症性疾患を対象としてsEH阻害剤の開発を進めています。

当社のリードパイプラインであるTMS-007は、sEH阻害による「抗炎症作用」に加えて、プラスミノーゲン^*に作用することによる「血栓溶解作用」も有しており、急性期脳梗塞を対象とした臨床開発が進められています。また、後続パイプラインのTMS-008は、様々な炎症性疾患を適応^*として開発が進められており、2024年２月に治験開始届を提出しました。

① 可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）について

sEHは二つの作用を有すると考えられています。一つは、可溶性エポキシドハイドロラーゼという名称の由来となった、エポキシド構造^*の化合物を加水分解^*する作用です（EH活性）。具体的には、sEHは、生理活性脂質^*エポキシエイコサトリエン酸（EETs:Epoxyeicosatrienoic Acid）^*を、加水分解作用によりジヒドロキシエイコサトリエン酸（DHETs:Dihydroxyeicosatrienoic Acid）^*に変換する役割を担っています。EETsは炎症を抑制する効果があることが知られています。このため、sEHを阻害することで、EETsからDHETsへの変換を防ぎ、EETsが減少せずに体内に留まります。これがsEH阻害剤の抗炎症作用のメカニズムの一つであると考えられています。

sEHのもう一つの作用は、脱リン酸化作用^*です（Phos活性）。sEHの脱リン酸化作用の詳細についてはまだほとんど解明されていませんが、当社は東京農工大学等との共同研究を通じて解明に取り組んでおり、sEH阻害による抗炎症作用の中核を担う作用であることが分かってきています。

（可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）の作用機序^*）

② SMTP化合物群について

当社のパイプラインTMS-007、TMS-008及びTMS-009は、SMTPと名付けられた化合物のファミリーに属しています。SMTPは、黒カビの一種であるスタキボトリス・ミクロスポラ（Stachybotrys Microspora）が産生する化合物（Staplabin）と、約60種類のその誘導体からなる化合物群です。SMTPの主な作用機序は、sEHの阻害作用に基づく抗炎症作用ですが、一部の化合物はプラスミノーゲンに作用することで血栓を溶解する効果も有しています。

(a) SMTPによるsEH阻害作用

SMTP化合物の多くは、sEHのEH活性とPhos活性の両方を阻害する作用を持っており、この作用により、強い抗炎症作用を生み出していると考えられています。

これまでに、TMS-007やTMS-008をはじめとしたSMTP化合物を様々な炎症性疾患のモデル動物^*に投与する実験を行っていますが、多くの実験において抗炎症効果が確認されています。

例えば、ob/obモデルマウスと呼ばれる、肥満／メタボリック症候群を模したモデルでは、TMS-007とTMS-008の投与はコレステロールや中性脂肪といったマーカーを下げるだけではなく、肝臓の炎症を下げる効果が確認されました。また、潰瘍性大腸炎のモデルマウスでは、TMS-008の投与は症状を改善したのみならず、５-ASA（５-アミノアセチル酸、潰瘍性大腸炎の第一選択薬として広く使用されている）との比較においても優れた結果を示しました。

（ob/obモデルマウスにおけるSMTP化合物の肝炎抑制）

AST/ALT：どちらも肝臓に多く含まれる酵素。肝臓が障害を受けると血液中の値が上がることから、肝炎等の肝障害の程度を示す指標として用いられる。

Control：ob/obモデルマウス。ob/obモデルマウスは肥満モデルマウスの一種で、遺伝子変異により著しい肥満状態となる。メタボリック症候群のモデルとして多く用いられる。

TMS-007：Controlと同じ状態のマウスにTMS-007を投与したマウス。

TMS-008：Controlと同じ状態のマウスにTMS-008を投与したマウス。

（潰瘍性大腸炎モデルマウスにおけるTMS-008の薬理効果）

DAIスコア：潰瘍性大腸炎の重症度の指標。数値が大きいほど重症。

組織スコア：組織学的所見の指標。本試験では5段階の指標を用いており、数値が大きいほど重症。

Normal：通常状態のマウス

Control：人為的に潰瘍性大腸炎症状を起こしたマウス

TMS-008：Controlと同じ状態のマウスにTMS-008を投与したマウス

５-ASA：Controlと同じ状態のマウスに５-ASAを投与したマウス

(b) SMTPによる血栓溶解作用

生体における血栓溶解のメカニズムは精密に制御されていますが、主要なメカニズムは、血中に多く含まれているタンパク質プラスミノーゲンが、血栓の主要構成タンパク質であるフィブリン^*と結合することにより組織型プラスミノーゲン・アクティベータ（t-PA）^*を誘導し、t-PAがプラスミノーゲンの一部を切断することでプラスミン^*に変化させ、このプラスミンがフィブリンを分解するというものです。

t-PAは、急性期脳梗塞の治療薬として米国FDA^*に唯一承認されている化合物でもあります。遺伝子組換えにより作られたt-PAを体外から投与することにより、プラスミンを多く生成し、その結果血栓溶解を促進する効果をもたらします。一方で、t-PAを大量投与することにより、生体内の凝固線溶系のバランスが崩れ、血栓が存在しない場所でも出血を助長する副作用のリスクが指摘されています（Pendlebury et al. Ann. Neurol. 1991）。

これに対して、SMTP化合物が血栓溶解を促進する作用は、SMTPがプラスミノーゲンに結合してその立体構造を変化させ、プラスミノーゲンとフィブリンが結合しやすくすることで血栓溶解プロセスを迅速に発生させるという仕組みです。SMTP化合物を投与しても、血栓溶解に関わる種々のタンパク質等のバランスを崩すことがないことから、出血助長の副作用を惹き起こすリスクが低いと考えられています。

（SMTP化合物による血栓溶解作用機序）

（２）開発パイプライン

当社における現在のパイプラインは、臨床後期段階（前期第Ⅱ相臨床試験終了）にあるTMS-007と、臨床早期段階にあるJX09及びTMS-008の３化合物からなっています。また、TMS-008のバックアップ化合物としてTMS-009があります。TMS-007、TMS-008及びTMS-009は全てSMTP化合物ファミリーに属しますが、今後はsEHをターゲットとしうるSMTP以外の化合物の研究開発も進めていきます。

1.JIXINGより日本における開発販売権の無償ライセンスを取得（2024年1月）。

2.バイオジェン社からの無償使用許諾に基づき開発中であったTMS-008及びTMS-009は、JIXINGからの無償使用許諾にもとづき開発を継続。
TMS-009はTMS-008のバックアップ化合物。

① TMS-007（急性期脳梗塞）

　脳梗塞は、世界で年間約763万人が発症し約329万人の死亡原因となっている、非常に重大な疾患です（World Stroke Organization：Global Stroke Fact Sheet 2022）。急性期脳梗塞は、血栓により脳血管が閉塞して脳への血液供給が滞ることで生じます。片麻痺、記憶障害、言語障害、読解力・理解力の低下、その他の合併症を引き起こし、脳の永久的な損傷に繋がる可能性があります。また、介護が必要になる原因としても上位であり、医療経済に対し極めて大きな影響をもたらしています。それにも関わらず、先進国で共通に承認されている医薬品は一品目のみであり、しかも脳梗塞患者全体の10％未満にしか投与されておらず、非常に大きなアンメット・メディカル・ニーズ^*が存在しています（Intern Med 54：171-177, Prehospital Delay and Stroke-related Symptoms）。TMS-007は、血栓溶解作用と抗炎症作用を併せ持つ新しい作用機序により急性期脳梗塞治療に大きな変化をもたらすことが期待されると当社は考えています。

　当社は、2017年11月から2021年８月にかけてTMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験を行いました。また、2018年６月にはバイオジェン社とオプション契約を締結し、2021年５月にバイオジェン社がオプション権を行使したことにより、TMS-007の開発及び各国での承認取得はバイオジェン社が行うことになりました。しかしながら、バイオジェン社は、その戦略変更により、オプション契約における同社の地位を、中国に拠点を置き心血管および眼科分野を主領域とするバイオテクノロジー企業であるJi Xing Pharmaceuticals Limited（ケイマン諸島）の子会社であるJi Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited（香港、以下Ji Xing Pharmaceuticals Limitedを含む同社グループ会社を総称して「JIXING」という。）に譲渡することとなりました。バイオジェン社からJIXINGへの契約上の地位の移転は、2024年１月11日に行われ、地位の移転後はTMS-007の開発及び各国での承認取得（日本を除く）もJIXINGが行うことになります。また、TMS-007の日本における開発販売権は、同日付にて行われたオプション契約の変更に基づき、当社に無償でライセンスされました。TMS-007（JIXINGの開発コード：JX10）の後続の臨床試験については、試験デザインの修正も含む協議を当社とJIXINGで行い、早急な開始を目指してまいります。

(a) 急性期脳梗塞（AIS）市場について

脳梗塞を含む脳卒中は、世界の死亡原因第２位であり、成人の障害を惹き起こす主要な原因の一つとされています（Katan et al. Semin Neurol 2018;38:208–211）。全世界の脳卒中発症数は年間約1,222万人とされていますが、うち約763万人（約63％）が脳梗塞患者です。また、脳卒中による世界の死亡数は年間約655万人とされており、うち約329万人（約50％）が脳梗塞によるものです（World Stroke Organization：Global Stroke Fact Sheet 2022）。

米国では、脳卒中発症患者のうち約87%が脳梗塞患者とされており、2018年に約55.3万人が脳梗塞を発症したとの推計があります（Tsao et al. Heart Disease and Stroke Statistics 2022 e391、Datamonitor Healthcare “Stroke Epidemiology”, Published on 07 January 2019）。脳卒中は、米国の死亡原因として第５位であり、成人に障害をもたらす最大の要因であると考えられています（Centers for Disease Control and Prevention, “National Vital Statistics Reports volume 70”）。日本では、2018年に約23万人が脳梗塞を発症したとの推計があります（Datamonitor Healthcare ”Stroke Epidemiology”, Published on 07 January 2019）。

1．Datamonitor Healthcare.”Stroke Epidemiology”,Ref Code:DMKC0201444.Published on 07 January2019

2．欧州5ヵ国はドイツ、フランス、イタリア、スペイン、英国を指します

世界の急性期脳梗塞の患者数は増加することが予想されています。また、2021年における急性期脳梗塞の治療薬の売上高は21億ドル程度であり、市場は年々拡大することが予想されています（出典：Informa；Activase®とActilyse®の推計売上高を合計。統計資料や出版物の正確性には限界があるため、実際の市場規模は、推定値と異なる可能性があります。）。t-PAは脳梗塞患者全体の10％未満にしか使用されていないとされていること（Intern Med 54: 171-177, Prehospital Delay and Stroke-related Symptoms）から、t-PAの対象患者よりも多くの患者にTMS-007の投与が可能となった場合、市場規模はさらに拡大することが予想されます。

米国における脳卒中による生涯コストは一人当たり約14万ドルとする報告があり（Katan et al. Semin Neurol 2018;38:208–211）、年間約55.3万人が脳梗塞を発症することを考えると、毎年膨大な将来負担が発生していることとなります。

(b) TMS-007の優位性について

急性期脳梗塞の治療戦略としては、１)発症後できるだけ早く血流を再開すること、２)浮腫^*や炎症を抑えること、の２つがあります。血流再開の目的では、医薬品としては既に各国で承認されているt-PAが代表的なものとなります。浮腫・炎症を抑える目的では、現在のところ先進各国で共通して承認された医薬品は存在しておらず、作用機序が異なる複数の医薬品が開発中ですが、後期臨床試験に入っている品目はごく少数となっています。

当社のTMS-007は、プラスミノーゲンを介した血栓溶解による血流再開と、sEH阻害を機序とした抗炎症の両方のメカニズムを併せ持っており、単剤で「血流再開」と「抗炎症」の両方の治療戦略に対応することが可能となっています。このように「血流再開」と「抗炎症」の効果を併せ持った化合物はほとんど知られておらず、他の薬剤及び薬剤候補物質に対する優位性があると考えられます。

（論文 M. Zaleska et al. (2009) Neuropharmacologyより改変）

また、t-PAは血栓溶解作用による血流再開を作用機序としていますが、頭蓋内出血を助長する副作用のリスクがあることが知られており、主にこの副作用のリスクを軽減するために、原則として発症後4.5時間以内に投与することが義務付けられています（豊田一則 臨床神経 49: 801―803, 2009）。

これに対して、TMS-007は臨床試験において副作用として米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）^*４以上の悪化を伴う症候性頭蓋内出血は発現しておらず、また動物実験では逆に頭蓋内出血を抑えるとの結果が得られています（Ito et al. Brain Res 2014）。このため、TMS-007の投与可能時間は発症後4.5時間の枠を超えることが期待されています。実際、当社のTMS-007前期第Ⅱ相臨床試験では発症後12時間以内の被験者に対して投与を行っております。

TMS-007は、その有効性と安全性により、t-PAよりも多くの患者に使用される可能性があります。t-PAを使用可能な時間帯に病院に到着した患者のうち、実際にt-PAを投与された患者は26％という報告があります（出典：Messe（2016）, “Why are acute ischemic stroke patients not receiving IV t-PA”）。TMS-007は、その高い安全性により、発症後投与可能時間の中で最大75％の患者に使用される可能性があり、潜在的な市場規模はt-PA対比で大きくなる可能性があります（単純計算で約2.9倍）。また、t-PAは原則として発症後4.5時間以内に投与される必要がありますが、TMS-007の発症後投与可能時間が12時間又は24時間まで延長された場合、投与可能患者はt-PAの約1.6倍又は約1.9倍となる可能性があります。以上を総合すると、発症後12時間又は24時間経過した患者に対するTMS-007の使用可能性が発症後２時間以内の患者に対する使用可能性と変わらないと仮定すれば、TMS-007はt-PAと比較して潜在的な市場規模は4.6倍～5.5倍となる可能性があります。また、上記のような有効性と安全性が認められれば、t-PAよりも高い薬価が設定される可能性もあります。（上記情報には、現在入手可能な情報に基づく当社の判断による、将来に関する記述が含まれております。そのため、上記の情報は様々なリスクや不確実性に左右され、実際の開発状況はこれらの見通しと大きく異なる可能性があることをご承知おきください。）

(c) TMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験の結果について

当社は、2017年11月から2021年８月にかけて、TMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験を実施しました。当該試験は、単回投与・無作為化^*・プラセボ^*対照^*・用量漸増^*・二重盲検試験^*として日本国内で実施されたもので、TMS-007投与群52例、プラセボ群38例の被験者が組み入れられました。また、TMS-007投与群のうち、１mg/kg投与群が６例、３mg/kg投与群が18例、６mg/kg投与群が28例でした。

主要な組入基準は、既存の血栓溶解薬又は血管内治療^*の対象とならない、発症後12時間以内の急性期脳梗塞患者であり、TMS-007群では発症から投与までの平均経過時間（中央値）は9.5時間、プラセボ群では9.3時間でした。当試験の主要評価項目は安全性で、「米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）４以上の悪化を伴う症候性頭蓋内出血^*の発症率」で評価されました。TMS-007群では該当する症例は報告されず（０例/52例）、プラセボ群では該当症例の発症率は2.6％でした（１例/38例）。また、軽症を含む全ての頭蓋内出血（Total ICH）の発生率はTMS-007群：11.5%（6/52例）、プラセボ群：13.2%（5/38例）でした。

さらに、TMS-007群は、副次評価項目の一つである発症後90日での生活自立度において大きな改善を示しました。生活自立度を評価する指標であるモディファイド・ランキン・スケール（mRS）^*において、TMS-007群は40.4％の被験者が０又は１のスコアとなり、日常生活に支障のない範囲となったのに対し、プラセボ群では18.4％でした。この結果は、被験者総数90例という比較的小規模な治験であったにもかかわらず、統計的な有意差をもたらすこととなりました（P値^*＜0.05、単純オッズ比^*3.00、調整オッズ比3.34）。なお、90日後mRS0-1への転帰率はExcellent Outcomeとも呼ばれ、急性期脳梗塞の有効性主要評価項目（ゴールド・スタンダード・エンドポイント）とされています。

（TMS-007前期第Ⅱ相臨床試験の主要な結果）

また、視認可能な血管閉塞を有する一部の被験者において、CT血管造影法(CTA)^*又は磁気共鳴血管撮影（MRA）^*により評価された血管の再開通率は、TMS-007投与群で58.3％（14／24例）、プラセボ群で26.7％（４/15例）となり、統計的有意差までは至らなかったものの、TMS-007による生活自立度の改善を支持する結果となりました（95％信頼区間^*0.99-18.07、オッズ比4.23）。

（TMS-007前期第Ⅱ相臨床試験の概要）

１ 統計的な有意差が示されました。（P値＜0.05、単純オッズ比3.00、調整オッズ比3.34）

(d) TMS-007の今後の開発について

　当社は、2018年６月に米国バイオジェン社とオプション契約を締結しました。バイオジェン社は、TMS-007前期第Ⅱ相臨床試験の結果を受けて、2021年５月にオプション権を行使し、これにより、以降の開発はバイオジェン社の責任と費用により行われることになりましたが、バイオジェン社は、その戦略変更により、オプション契約における同社の地位をJIXINGに譲渡することとなりました。バイオジェン社からJIXINGへの契約上の地位の移転は、2024年１月11日に行われ、地位の移転後はTMS-007の開発及び各国での承認取得（日本を除く）もJIXINGが行うことになります。また、TMS-007の日本における開発販売権は、同日付にて行われたオプション契約の変更に基づき、当社に無償でライセンスされました。TMS-007の後続の臨床試験については、試験デザインの修正も含む協議を当社とJIXINGで行い、早急な開始を目指してまいります。

　当社とバイオジェン社のオプション契約により、当社は、2018年６月の契約締結時に400万ドル、2021年５月のオプション権行使時に1,800万ドルを既に受領しています。

　オプション契約に基づくバイオジェン社の契約上の地位がJIXINGに譲渡されるのと同時に、オプション契約の内容が変更され、当社は、①アップフロントとしてJIXING^※の株式500万ドル相当、TMS-007の日本における開発販売権、JX09の日本における開発販売権、②最大３億6,750万ドルのマイルストーン^*一時金（開発マイルストーン最大1,250万ドル、販売マイルストーン最大３億5,500万ドル）、③日本を除く地域の製品売上高に応じて一桁％台後半～10％台前半の段階的料率によるロイヤリティ（料率の変更なし）を受領する権利を有することとなりました。

（オプション契約の概要）

^※Ji Xing Pharmaceuticals Limited（ケイマン諸島）

② JX09

　JX09は、アルドステロン^*合成酵素の阻害活性を持つ低分子化合物です。2024年２月に、JIXINGにより、オーストラリアにて第Ⅰ相臨床試験の投与が開始されました。

　JX09は、そのアルドステロン合成酵素の阻害活性により、治療抵抗性及びコントロール不良の高血圧治療薬としての可能性が期待されています。治療抵抗性及びコントロール不良の高血圧治療薬は、高血圧の治療を受けている患者の10～20％程度存在すると考えられており、日本国内だけでも130～260万人の患者が存在すると想定されています。

　アルドステロン合成酵素阻害剤においては、アルドステロン合成酵素であるCYP11B2^*のみを選択的に阻害し、非常によく似た構造を持つCYP11B1^*を阻害しないことが重要と考えられていますが、JX09はCYP11B2に対する高い選択性を示しており、ベスト・イン・クラス^*の可能性があると考えられます。

（日本における想定患者数）

③ TMS-008

　TMS-008は、血栓溶解作用がほとんどなく、sEH阻害による抗炎症作用を有するSMTP化合物です。2024年２月に第Ⅰ相臨床試験の治験計画届出書を提出しました。

　TMS-008は、その抗炎症作用により、大きなアンメット・メディカル・ニーズを有する急性期の炎症性疾患を標的として開発が進められており、当社では、急性腎障害及びがん悪液質を適応として開発を行う予定です。また、他の疾患への適応についても研究を進めており、得られた結果によっては、TMS-008の適応疾患としてパイプラインに掲げる適応を追加する可能性があります。

　バイオジェン社がオプション権を行使したことにより、TMS-008を含む全てのSMTP化合物に関する製造開発権はバイオジェン社に移転され、その後、バイオジェン社からJIXINGにそれらの権利が移転されました。当社は、引き続きTMS-008を含む複数の化合物を一定の疾患を適応として開発する権利について、JIXINGから無償での使用許諾を受けています。また、当社がTMS-008の適応疾患としてパイプラインに掲げている適応は、全てこの無償使用許諾の範囲内となっております。

(a) 急性腎障害適応について

急性腎障害（AKI）は、数時間～数日の間に腎機能が急激に低下する疾患であり、多種多様な病因がありますが、他疾患との合併症によるものが多いと言われています。国内の調査では、AKIの原因は敗血症（35％）、心原性ショック（21％）、大手術後（13％）との報告があります（日本内科学会雑誌 第103巻 第５号 平成26年）。また、COVID-19の感染によってもAKIが発症することが報告されています（Nature Reviews Nephrology volume 16, pages747–764 (2020)）。

AKIの疫学^*は十分に分かっていませんが、海外での報告では、透析が必要ない症例と透析が必要な症例で、人口10万人あたり、それぞれ約200～500件/年及び約20～30件/年との報告があります。国内では、急性血液浄化治療^*が必要であったAKI患者は、人口10万人あたり13.3人/年との報告があります（日本内科学会雑誌 第103巻 第５号 平成26年５月10日）。また、市場調査報告では、主要７ヶ国（日米＋欧州５ヶ国）での年間患者数は2030年に約1,100万人に到達するとの推計があります（Delveinsight, “Acute Kidney Injury - Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast—2030”。欧州５ヶ国はドイツ、フランス、イタリア、スペイン及び英国を指す。）。AKIは入院患者の発症率が非常に高く、８％～16％にも上るとの報告があります（Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(4):194-204）。

入院中のAKI患者の死亡率は20％～25％にも上るとの報告があり（Nephron. 2017 ; 137(4): 297–301）、また、回復しても慢性腎疾患（CKD）に移行する患者も多いとされています。医療経済に与える影響も大きく、米国においてはAKIによる医療コストは年間54億～240億ドルに上るとの報告があります（Silver et al. Nephron. 2017）。このように重大な疾患であるにもかかわらず、AKIを対象として承認された治療薬は存在せず、大きなアンメット・メディカル・ニーズとなっています。当社では、TMS-008をAKI適応として開発することを計画しています。

(b)がん悪液質について

がん悪液質は、「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています（Fearon K, et al. Lancet Oncol. 2011; 12（5）: 489-495）。進行がん患者の80％が悪液質の症状を呈し、がん患者の死因の20％が悪液質によるものとの報告もあります（静脈経腸栄養 Vol.23 No.4 2008）。がん悪液質の患者数は、欧州で約100万人及び米国で約43万人（Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2019; 10: 22–34）、日本では約17万人（Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2016; 7: 507–509）と推計されており、これらの各国合計で約160万人の患者数となります。

がん悪液質の治療薬としては、2021年１月に、世界に先駆けて日本において、グレリン様作用薬^*のエドルミズ錠（一般名：アナモレリン）が承認され、2021年４月に販売開始となりました。がん悪液質の市場規模は、2020年において全世界で22億5,600万ドルとする推計があります（Mordor Intelligence：Global Cancer Cachexia Market 2021-2026）。

がん悪液質の病因ははっきり分かっていませんが、全身性炎症が病因の一つであると考えられています。このため、がん悪液質患者の炎症を緩和するような医薬品が強く求められています。

（がん悪液質とは）

(c) TMS-008の前臨床試験の結果について

当社は、昭和大学及び自治医科大学それぞれとの共同研究に基づき、急性腎不全モデルマウスを用いた前臨床試験を行いました。このうち、昭和大学との共同研究においては、腎機能の指標であるScr（血清クレアチニン）及びBUN（血中尿素窒素）の改善が確認され、自治医科大学との共同研究でも改善傾向が示されました。また、当社によるがん悪液質モデルマウスを用いた前臨床試験の結果によれば、TMS-008はヒラメ筋と脛骨筋の筋肉量の減少に対して有効性が確認されました（それぞれP値<0.05、<0.01）。

(d) TMS-008の臨床試験について

当社は、TMS-008の第Ⅰ相臨床試験の準備を進めてまいりましたが、2024年２月にPMDAに治験計画届書を提出しました。当該臨床試験は、TMS-008を初めてヒトに投与するFirst-In-Human試験^*であり、健康成人男性を対象として、主としてTMS-008の薬物動態と忍容性^*・安全性を確認するものとなります。実際の臨床試験は、東京大学医学部附属病院において実施される予定です。

④ TMS-009

当社は、TMS-008のバックアップ化合物として、TMS-009の開発を準備しています。TMS-009は、TMS-008と類似した性質を持っていますが、動物試験によってはTMS-008よりも高い薬理効果を示しており、純粋にバックアップ化合物としてだけではなく、適応疾患によってはTMS-009をメインに開発を行うことも視野に入れています。

バイオジェン社がオプション権を行使したことにより、TMS-009を含む全てのSMTP化合物に関する製造開発権はバイオジェン社に移転され、その後、バイオジェン社からJIXINGにそれらの権利が移転されました。当社は、TMS-009を含む複数の化合物を一定の疾患を適応として開発する権利について、JIXINGから無償での使用許諾を受けています。

⑤ 新規パイプライン

当社は、主として東京農工大学等との共同研究を通じて、sEHを標的物質とするSMTP以外の医薬品候補物質についても、研究開発に着手しています。また、SMTP化合物の開発を通じて得られた知見を活用して、中長期的にはsEH以外の標的に作用する天然由来化合物に関する研究活動や、sEHのターゲットである脂質メディエーターに関する研究活動も行っていくことを計画しています。

アカデミアにより発見された化合物を独力で臨床開発実施まで持ち上げ、ヒトPOC^*の取得を達成した日本のバイオベンチャー企業は多くないと考えられます。また、グローバルに事業展開する日本企業以外の製薬会社との提携を実現している日本のバイオベンチャー企業も少数です。当社は、この実績と経験を踏まえて、日本を中心としたアカデミアの創薬シーズを導入・開発しグローバルの医薬品市場につなげていくことが当社が果たすべき重要な役割であると考えており、また、当社として多様なポートフォリオを構築する大きなチャンスであると考えております。

当社では、既にアカデミア等の研究機関等の研究成果を導入しパイプラインに加えることも検討しており、既に複数の研究成果に対する評価を実施中です。

（３）事業モデル

当社の基本的な事業モデルは、医薬品開発における研究段階から早期臨床段階までを当社が行い、後期臨床段階からは国内外の製薬会社と提携して開発製造販売権を付与し、提携先製薬会社から開発一時金（マイルストーン）及びロイヤリティ収入等を得るものです。また、疾患分野によっては、当社が後期臨床段階及び承認取得、さらには販売まで手掛けることも視野に入れています。

（４）成長戦略

当社は、日本の大学で創出されたシーズについて、研究段階・前臨床段階・臨床試験段階と開発を進め、ヒトPOC取得まで至ることができました。またその過程でグローバルに展開する海外製薬会社との提携を実現した実績を有しています。当社の経営陣は、これらの実績・経験を有するメンバーがコアとなっています。

当社では、このような実績・経験を活かして、①SMTP化合物、特に急性期脳梗塞患者を対象とした臨床試験で良好な成績を収め、後期臨床開発段階にあるTMS-007を中心に、急性腎障害等を対象疾患として開発を進めるTMS-008、JIXINGとの提携により新たに日本国内における事業化の権利を獲得したJX09を加えた、臨床開発段階にある各パイプラインを基盤として上場企業としての基礎固めを行い、②日本を中心としたアカデミアの創薬シーズを積極的に導入してパイプラインを拡充し、グローバルの医薬品市場への展開を図り、日本のアカデミアにおける科学的ブレイクスルーとグローバル医薬品産業の橋渡しを行うことで、今後の成長を実現していくこと、を成長戦略として描いています。

＜用語解説＞

４【経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析】

(1）経営成績等の状況の概要

当社の財政状態、経営成績及びキャッシュ・フロー（以下「経営成績等」という。）の状況の概要は次のとおりであります。

①　経営成績の状況

当事業年度（2023年３月１日～2024年２月29日）におけるわが国経済は、経済活動の正常化進展やインバウンド需要の回帰等により、緩やかな回復基調で推移しました。一方、資源・原材料価格高騰の長期化にともなう物価上昇や、各国の金融引き締め政策等を背景とした世界経済の下振れリスクが懸念されるなど、先行き不透明な状況が続きました。

このような状況の下、当社は従来にないメカニズムに基づく独自の医薬品を開発して上市につなげることを目指し、以下のとおり事業活動を進めてまいりました。

A.TMS-007関連の活動

2021年５月にバイオジェン社へ導出した急性期脳梗塞を適応症とするTMS-007については、バイオジェン社において2023年上半期に後期第Ⅱ相臨床試験を開始する計画にて開発が進められ、2023年３月10日にClinicalTrials.govに当該試験の概要が登録されました（予想開始時期2023年４月17日）が、バイオジェン社は、2023年４月25日の2023年第１四半期決算発表において、TMS-007の後期第Ⅱ相臨床試験の開始を一時停止し、当該臨床試験を開始すべきかどうかを再評価すると発表しました。

その後、バイオジェン社から、当社とバイオジェン社が2018年に締結したオプション契約（以下「オプション契約」という。）の契約上の地位を、JIXINGに対して譲渡することを検討しているとの連絡があり、2024年１月11日に譲渡が行われました。これに並行して、当社はJIXING及びJIXINGの株式を80%以上所有する米国ニューヨーク所在の投資会社RTW Investments, LP（以下「RTW」という。）と協議に入り、上記のバイオジェン社からJIXINGへのオプション契約の譲渡と同時に、オプション契約の変更を含む一連の契約を締結し、JIXING及びRTWとの間で提携関係（以下「本提携」という。）を結びました。

本提携の概要は以下のとおりです。

a) オプション契約

・JIXINGは、バイオジェン社からオプション契約の地位を引き継ぎ、TMS-007及びTMS-008を含むSMTP化合物の全世界における知的財産権を取得します。

・当社は、JIXINGから、日本におけるTMS-007の開発販売権を無償で取得し、またTMS-008を含むグラントバック化合物の特定の適応における開発販売権を無償で取得します。

・当社とJIXINGは、Joint Development and Commercialization Committee（共同開発商業化委員会）を設置し、TMS-007の開発について定期的に情報交換と協議を実施します。

・当社は、JIXINGによるTMS-007の開発・商業化の進捗に応じて以下の対価を受領する可能性があります。

ⅰ.開発マイルストーンとして最大総額1,250万ドル

ⅱ.販売マイルストーンとして最大総額３億5,500万ドル

ⅲ.日本を除く地域のTMS-007販売高に対して一桁後半～10％台前半の段階的料率を乗じたロイヤリティ

　なお、TMS-007の具体的な開発方針は、今後JIXINGにて検討されます。

・JIXINGは、TMS-007のグローバル開発の一環として当社が日本でおこなう開発費の75%を、1,000万ドルを上限として負担します。

b) JX09の日本における開発販売権の無償ライセンス

・当社は、JIXINGからJX09の日本におけるロイヤリティ・フリーの独占的なライセンスを取得し、JIXINGは、JX09のグローバル開発の一環として当社が日本でおこなう開発費の75%を、500万ドルを上限として負担します。

・JX09は、治療抵抗性又は制御不能な高血圧患者さんの治療を適応としてJIXINGが開発中の、経口の低分子アルドステロン合成阻害剤であり、2024年２月に第Ⅰ相臨床試験が開始されました。JX09は、非臨床試験において優れたアルドステロン合成阻害活性及び良好な安全性プロファイルを示し、ベスト・イン・クラスの治療薬となる可能性があります。

c) JIXING株式の無償取得

・当社は、JIXINGの普通株式500万ドル相当を無償で取得します。

d) RTWによる当社株式の取得

・RTWが運用する割当予定先となるファンドは、当社が発行する株式を、１株当り株価187円、総額６億8,432万円で取得します。当該株価は、本株式の発行に係る取締役会決議の前営業日（2024年１月10日）までの直近５取引日間における当社普通株式の普通取引の売買高加重平均価格（VWAP）で決定されました。

・RTWは、2019年にJIXINGを設立し、その後の複数の追加投資ラウンドを主導しており、現時点においてJIXINGの80％以上の株式を運用するファンドを通じて所有しています。

・RTWは、ヘルスケア業界に特化した世界的に有力な投資家であり、2023年９月30日時点において約54億ドルの運用資産を有しています。

B.JX09関連の活動

JX09は、治療抵抗性又はコントロール不良の高血圧患者さんの治療を適応としてJIXINGが開発中の、経口の低分子アルドステロン合成阻害剤であり、2024年２月にオーストラリアにおいて第Ⅰ相臨床試験の投与が開始されました。JX09は、非臨床試験において優れたアルドステロン合成阻害活性及び良好な安全性プロファイルを示し、ベスト・イン・クラスの治療薬となる可能性があります。

　当社は、JIXINGとの提携に伴いJX09の日本における独占的な開発販売権を取得し、2024年２月23日付にてJIXINGとの間で正式なライセンス契約を締結いたしました。

C.TMS-008関連の活動

急性腎障害及びがん悪液質を適応症と想定し開発を進めているTMS-008については、第Ⅰ相臨床試験に向けたCMC（Chemistry, Manufacturing, and Control）面における準備活動、及びGLP（Good Laboratory Practice）に基づく安全性試験等を経て、当局（PMDA；Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）との事前折衝を完了し、2024年２月29日に治験計画届出書を提出しました。治験実施体制については、CRO（Contract Research Organization）、治験実施施設、及び検査測定委託会社の選定を完了し、治験開始に向けた準備を進めております。当開発にかかる特許関係については、日本での特許が2023年９月に、中国での特許が同年12月に成立しており、順次主要各国において審査される予定です。また、当社は当該特許について、バイオジェン社より無償使用許諾を受けておりましたが、上述のとおりバイオジェン社からJIXINGに契約上の権利が譲渡され、同社より引き続き無償使用許諾を受けております。

TMS-008のバックアップとして位置づけているTMS-009については、現在、具体的な製造方法の検討を進めております。

D.パイプラインの拡充に関する活動

当社は、引き続き、社内プログラム及び社外プログラムの２つの軸において、パイプラインの拡充を図るための研究開発活動を積極的に推進しました。社内プログラムにおいては、当社がこれまでSMTP化合物の研究開発によって培った可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）阻害に関する知識と経験を活かし、AIを活用した化合物生成による創薬の最適化や天然物ライブラリーのスクリーニングを含む複数のアプローチを活用し、新たなsEH阻害剤の候補となる化合物を探索し、候補化合物の評価を進めました。社外プログラムにおいては、アカデミア等の研究機関や創薬企業等の早期研究開発段階にあるプログラムの探索及び評価を継続しました。また、2023年５月８日に、北海道大学との間で独占的評価及び実施許諾に関するオプション契約を締結した医薬品候補物質については、独占評価期間の第１期を終え第２期に入り、毒性試験及び薬効確認並びにメカニズム解析を行うとともに、市場性調査にも着手し、金沢大学を含めた三者共同研究契約を締結しました。2022年７月に同大学とオプション契約を締結して評価を行ってきたプロジェクトについては、GMP製造グレードの原薬及び製剤の検討を含む評価を継続しています。2023年４月に東京農工大学に開設した共同研究講座（以下項目E.参照）においては、大学との連携を活用して新たなパイプライン候補の育成を進めています。

E.研究開発体制の強化

当社の共同創業者であり取締役会長の蓮見惠司は、2023年３月31日をもちまして東京農工大学教授を定年退職し、同年４月１日より当社の常勤取締役として、研究分野を主導することとなりました。これを受けて、当社は、より強力な研究開発体制による事業の推進を目的に、取締役１名が研究開発全体を担うこれまでの体制から、２名の取締役が研究と開発のそれぞれの分野を担当する体制に変更いたしました。

また、当社は、研究開発機能の向上を図るべく2023年４月に東京農工大学に共同研究講座を開設いたしました。

以上の活動の結果、当事業年度における営業費用は、TMS-008の開発費を主とする研究開発費として607,728千円、その他の販売費及び一般管理費として335,525千円となったことから、合計で943,253千円となりました。これらの結果、当事業年度における営業損失は943,253千円（前事業年度は520,149千円の営業損失）、経常損失は943,395千円（前事業年度は861,471千円の経常損失）、当期純損失は、特別損失として固定資産の減損損失15,694千円を計上したため960,040千円（前事業年度は860,925千円の当期純損失）となりました。

なお、当社は医薬品開発事業のみの単一セグメントであるため、セグメント別の経営成績については記載を省略しております。

②　財政状態の概況

　（資産）

当事業年度末の資産合計は、前事業年度末に比べ235,460千円減少し、3,554,754千円となりました。

これは主に、第三者割当等による新株式発行に伴う払い込みがあった一方で、研究開発費等の営業費用の支出があったことにより、現金及び預金が138,037千円減少したこと、及び各種試験実施のための前渡金が89,056千円減少したことによるものであります。

　（負債）

当事業年度末の負債合計は、前事業年度末に比べ21,527千円増加し、97,689千円となりました。

これは主に、外注先への試験委託に伴う未払費用が19,648千円増加したことによるものであります。

　（純資産）

当事業年度末の純資産は、前事業年度末に比べ256,988千円減少し、3,457,065千円となりました。

これは、新株発行等により資本金及び資本準備金がそれぞれ345,662千円増加する一方で、当期純損失960,040千円を計上したことに伴い繰越利益剰余金が減少したことによるものであります。

③　キャッシュ・フローの状況

当事業年度におきましては、営業活動によるキャッシュ・フローは、主にTMS-008の開発をはじめとする研究開発投資を積極的に行ったことで、税引前当期純損失を959,090千円計上したこと等により822,814千円の支出（前期は688,423千円の支出）となりました。投資活動によるキャッシュ・フローは、重要な設備投資は行っておりませんが、有形固定資産の取得による支出により3,356千円の支出（前期は13,721千円の支出）となりました。財務活動によるキャッシュ・フローは、株式の発行による収入681,136千円があったこと等により688,133千円の収入（前期は1,688,809千円の収入）となりました。

これらの結果、当事業年度末における現金及び現金同等物の残高は、前事業年度末に比べ138,037千円減少し、3,446,630千円となりました。

④　生産、受注及び販売の実績

ａ．生産実績

　当社は生産を行っておりませんので、該当事項はありません。

ｂ．受注実績

　当社は受注生産を行っておりませんので、該当事項はありません。

ｃ．販売実績

　該当事項はありません。

(2）経営者の視点による経営成績等の状況に関する認識及び分析・検討内容

経営者の視点による当社の経営成績等の状況に関する認識及び分析・検討内容は次のとおりであります。

なお、文中の将来に関する事項は、本書提出日現在において判断したものであります。

①　財政状態及び経営成績等の状況に関する認識及び分析・検討内容

ａ．財政状態に関する認識及び分析

当事業年度末における資産合計は3,554,754千円（前事業年度末比6.2％減）となりました。前事業年度末からの主な変動要因は、第三者割当等による新株式発行に伴う払い込みがあった一方で、研究開発費等の営業費用の支出があったことにより、現金及び預金が138,037千円減少したこと、及び各種試験実施のための前渡金が89,056千円減少したことによるものであります。また、負債合計は97,689千円（同28.3％増）、純資産合計は3,457,065千円（同6.9％減）となりました。前事業年度末からの主な変動要因は、外注先への試験委託に伴う未払費用の増加、新株発行により資本金及び資本準備金が増加する一方で、当期純損失を計上したことに伴い利益剰余金が減少したことによるものであります。

ｂ．経営成績に関する認識及び分析

・営業収益、営業費用、営業損益

当事業年度の営業費用は、TMS-008の開発費用をはじめとする研究開発費として607,728千円、その他販売費及び一般管理費として335,525千円となったことから、合計で943,253千円(前事業年度比81.3%増)となりました。その結果、営業損失は943,253千円(前事業年度は営業損失520,149千円)となりました。

・営業外収益、営業外費用、経常損益

営業外損益は、主に、補助金収入の計上により営業外収益は3,328千円(同3,523.7%増）、株式交付費の計上により、営業外費用は3,470千円（同99.0%減）となりました。その結果、経常損失は943,395千円（前事業年度は経常損失861,471千円）となりました。

・特別損益、法人税等、当期純損益

特別損益は、固定資産の減損損失の計上により特別損失は15,694千円となりました。その結果当期純損失は960,040千円（前事業年度は当期純損失860,925千円）となりました。

ｃ．財政状態及び経営成績に重要な影響を与える要因

当社の財政状態及び経営成績に重要な影響を与える要因は、「第２　事業の状況　３　事業等のリスク」をご参照ください。

②　キャッシュ・フローの状況の分析・検討内容並びに資本の財源及び資金の流動性に係る情報

ａ．キャッシュ・フローの状況の分析・検討内容

当社は、運転資金及び設備資金につきましては、内部資金又は増資により資金調達しております。

キャッシュ・フローの分析につきましては、「第２　事業の状況　４　経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析　(1）経営成績等の状況の概要　③　キャッシュ・フローの状況」に記載のとおりです。

ｂ．資本の財源及び資金の流動性に係る情報

当社は、創薬等のコンセプトやシーズの研究費及びパイプラインの製品化に向けた開発費及び会社運営のための管理費用について資金需要を有しております。当社は、第三者割当増資により調達を行った手許資金により事業用費用に充当してまいりましたが、2021年５月にバイオジェン社のオプション権行使による営業収益の他、2022年11月の株式上場時及び2024年１月の第三者割当増資により実施した資金調達により、現状の現金水準は、当面の事業に問題のない水準となっており、流動性に支障はないものと考えております。

③　重要な会計方針及び見積り及び当該見積りに用いた仮定

当社の財務諸表は、我が国において一般に公正妥当と認められる会計基準に基づき作成されております。財務諸表の作成にあたっては、経営者による会計方針の選択・適用、資産・負債及び収益・費用の報告金額及び開示に影響を与える見積りを必要としております。経営者はこれらの見積りについて、過去の実績や現状等を勘案し合理的に見積り、計上しておりますが、実際の結果は、見積り特有の不確実性が存在するため、これらの見積りと異なる場合があります。

当社の財務諸表で採用する重要な会計方針については、「第５ 経理の状況１ 財務諸表等 (1)財務諸表 注記事項 重要な会計方針」に記載しております。

④　経営者の問題意識と今後の方針について

経営者の問題意識と今後の方針については、「１ 経営方針、経営環境及び対処すべき課題等 (3）優先的に対処すべき事業上及び財務上の課題」に記載しております。