ティムス

３【事業の内容】

当社は、医薬品の研究・開発・製造・販売を事業目的とする「医薬品開発事業」の単一セグメントであるため、セグメント別の情報は記載を省略しております。

（１）SMTP化合物の特徴

　当社は、アカデミア等の研究機関等の研究開発成果を基盤とした医薬品候補物質の研究開発を行い、グローバルの医薬品市場に展開することを主要な事業内容とした、創薬型バイオベンチャー企業です。

　当社はこれまで、ヒトが体内に有する酵素の一つである可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）^＊を標的とした医薬品候補物質であるSMTP化合物の研究開発を進めてきました。sEHを阻害することで「抗炎症作用」が得られることが分かっており、当社では様々な炎症性疾患を対象としてsEH阻害剤の開発を進めています。

　当社のリードパイプラインであるTMS-007は、sEH阻害による「抗炎症作用」に加えて、プラスミノーゲン^＊に作用することによる「血栓溶解作用」も有しており、急性期脳梗塞を対象とした臨床開発が進められています。また、後続パイプラインのTMS-008は、様々な炎症性疾患を適応^＊として開発が進められており、2024年12月に第Ⅰ相臨床試験の全ての被験者への投与を完了しました。

① 可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）について

sEHは二つの作用を有すると考えられています。一つは、可溶性エポキシドハイドロラーゼという名称の由来となった、エポキシド構造^*の化合物を加水分解^*する作用です（EH活性）。具体的には、sEHは、生理活性脂質^*エポキシエイコサトリエン酸（EETs:Epoxyeicosatrienoic Acid）^*を、加水分解作用によりジヒドロキシエイコサトリエン酸（DHETs:Dihydroxyeicosatrienoic Acid）^*に変換する役割を担っています。EETsは炎症を抑制する効果があることが知られています。このため、sEHを阻害することで、EETsからDHETsへの変換を防ぎ、EETsが減少せずに体内に留まります。これがsEH阻害剤の抗炎症作用のメカニズムの一つであると考えられています。

sEHのもう一つの作用は、脱リン酸化作用^*です（Phos活性）。sEHの脱リン酸化作用の詳細についてはまだほとんど解明されていませんが、当社は東京農工大学等との共同研究を通じて解明に取り組んでおり、sEH阻害による抗炎症作用の中核を担う作用であることが分かってきています。

（可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）の作用機序^*）

② SMTP化合物群について

当社のパイプラインTMS-007、TMS-008及びTMS-009は、SMTPと名付けられた化合物のファミリーに属しています。SMTPは、黒カビの一種であるスタキボトリス・ミクロスポラ（Stachybotrys Microspora）が産生する化合物（Staplabin）と、約60種類のその誘導体からなる化合物群です。SMTPの主な作用機序は、sEHの阻害作用に基づく抗炎症作用ですが、一部の化合物はプラスミノーゲンに作用することで血栓を溶解する効果も有しています。

(a) SMTPによるsEH阻害作用

SMTP化合物の多くは、sEHのEH活性とPhos活性の両方を阻害する作用を持っており、この作用により、強い抗炎症作用を生み出していると考えられています。

これまでに、TMS-007やTMS-008をはじめとしたSMTP化合物を様々な炎症性疾患のモデル動物^*に投与する実験を行っていますが、多くの実験において抗炎症効果が確認されています。

例えば、ob/obモデルマウスと呼ばれる、肥満／メタボリック症候群を模したモデルでは、TMS-007とTMS-008の投与はコレステロールや中性脂肪といったマーカーを下げるだけではなく、肝臓の炎症を下げる効果が確認されました。また、潰瘍性大腸炎のモデルマウスでは、TMS-008の投与は症状を改善したのみならず、５-ASA（５-アミノアセチル酸、潰瘍性大腸炎の第一選択薬として広く使用されている）との比較においても優れた結果を示しました。

（ob/obモデルマウスにおけるSMTP化合物の肝炎抑制）

AST/ALT：どちらも肝臓に多く含まれる酵素。肝臓が障害を受けると血液中の値が上がることから、肝炎等の肝障害の程度を示す指標として用いられる。

Control：ob/obモデルマウス。ob/obモデルマウスは肥満モデルマウスの一種で、遺伝子変異により著しい肥満状態となる。メタボリック症候群のモデルとして多く用いられる。

TMS-007：Controlと同じ状態のマウスにTMS-007を投与したマウス。

TMS-008：Controlと同じ状態のマウスにTMS-008を投与したマウス。

（潰瘍性大腸炎モデルマウスにおけるTMS-008の薬理効果）

DAIスコア：潰瘍性大腸炎の重症度の指標。数値が大きいほど重症。

組織スコア：組織学的所見の指標。本試験では5段階の指標を用いており、数値が大きいほど重症。

Normal：通常状態のマウス

Control：人為的に潰瘍性大腸炎症状を起こしたマウス

TMS-008：Controlと同じ状態のマウスにTMS-008を投与したマウス

５-ASA：Controlと同じ状態のマウスに５-ASAを投与したマウス

(b) SMTPによる血栓溶解作用

生体における血栓溶解のメカニズムは精密に制御されていますが、主要なメカニズムは、血中に多く含まれているタンパク質プラスミノーゲンが、血栓の主要構成タンパク質であるフィブリン^*と結合することにより組織型プラスミノーゲン・アクティベータ（t-PA）^*を誘導し、t-PAがプラスミノーゲンの一部を切断することでプラスミン^*に変化させ、このプラスミンがフィブリンを分解するというものです。

t-PAは、急性期脳梗塞の治療薬として米国FDA^*に唯一承認されている化合物でもあります。遺伝子組換えにより作られたt-PAを体外から投与することにより、プラスミンを多く生成し、その結果血栓溶解を促進する効果をもたらします。一方で、t-PAを大量投与することにより、生体内の凝固線溶系のバランスが崩れ、血栓が存在しない場所でも出血を助長する副作用のリスクが指摘されています（Pendlebury et al. Ann. Neurol. 1991）。

これに対して、SMTP化合物が血栓溶解を促進する作用は、SMTPがプラスミノーゲンに結合してその立体構造を変化させ、プラスミノーゲンとフィブリンが結合しやすくすることで血栓溶解プロセスを迅速に発生させるという仕組みです。SMTP化合物を投与しても、血栓溶解に関わる種々のタンパク質等のバランスを崩すことがないことから、出血助長の副作用を惹き起こすリスクが低いと考えられています。

（SMTP化合物による血栓溶解作用機序）

（２）開発パイプライン

　当社における臨床段階のパイプラインは、臨床後期段階（前期第Ⅱ相臨床試験終了）にあるTMS-007と、臨床早期段階にあるJX09及びTMS-008の３化合物からなっています。また、TMS-008のバックアップ化合物としてTMS-009があります。TMS-007、TMS-008及びTMS-009は全てSMTP化合物ファミリーに属しますが、今後はsEHをターゲットとしうるSMTP以外の化合物の研究開発も進めていきます。

1. CORXELより日本における開発販売権の無償ライセンスを取得（2024年1月）。

2. TMS-008は、CORXELからの無償使用許諾にもとづき当社で開発中。TMS-009はTMS-008のバックアップ化合物。

3. 2024年７月に北海道大学より日本を含む全世界における独占的ライセンスを取得した脊髄損傷治療薬候補物質。

4. ASI(Aldosterone synthase inhibitor)：アルドステロン合成酵素阻害剤

5. BBSCB(Blood-brain spinal cord barrier)保護：血液脳脊髄関門の破綻を防ぐ。

① TMS-007（急性期脳梗塞）

　脳梗塞は、世界で年間約763万人が発症し約329万人の死亡原因となっている、非常に重大な疾患です（World Stroke Organization：Global Stroke Fact Sheet 2022）。急性期脳梗塞は、血栓により脳血管が閉塞して脳への血液供給が滞ることで生じます。片麻痺、記憶障害、言語障害、読解力・理解力の低下、その他の合併症を引き起こし、脳の永久的な損傷に繋がる可能性があります。また、介護が必要になる原因としても上位であり、医療経済に対し極めて大きな影響をもたらしています。それにも関わらず、先進国で共通に承認されている医薬品は一品目のみであり、しかも脳梗塞患者全体の10％未満にしか投与されておらず、非常に大きなアンメット・メディカル・ニーズ^＊が存在しています（Intern Med 54:171-177, Prehospital Delay and Stroke-related Symptoms）。TMS-007は、血栓溶解作用と抗炎症作用を併せ持つ新しい作用機序により急性期脳梗塞治療に大きな変化をもたらすことが期待されると当社は考えています。

(a) 急性期脳梗塞（AIS）市場について

脳梗塞を含む脳卒中は、世界の死亡原因第２位であり、成人の障害を惹き起こす主要な原因の一つとされています（Katan et al. Semin Neurol 2018;38:208–211）。全世界の脳卒中発症数は年間約1,222万人とされていますが、うち約763万人（約63％）が脳梗塞患者です。また、脳卒中による世界の死亡数は年間約655万人とされており、うち約329万人（約50％）が脳梗塞によるものです（World Stroke Organization：Global Stroke Fact Sheet 2022）。

米国では、脳卒中発症患者のうち約87%が脳梗塞患者とされており、2018年に約55.3万人が脳梗塞を発症したとの推計があります（Tsao et al. Heart Disease and Stroke Statistics 2022 e391、Datamonitor Healthcare “Stroke Epidemiology”, Published on 07 January 2019）。脳卒中は、米国の死亡原因として第５位であり、成人に障害をもたらす最大の要因であると考えられています（Centers for Disease Control and Prevention, “National Vital Statistics Reports volume 70”）。日本では、2018年に約23万人が脳梗塞を発症したとの推計があります（Datamonitor Healthcare ”Stroke Epidemiology”, Published on 07 January 2019）。

1．Datamonitor Healthcare.”Stroke Epidemiology”,Ref Code:DMKC0201444.Published on 07 January2019

2．欧州5ヵ国はドイツ、フランス、イタリア、スペイン、英国を指します

世界の急性期脳梗塞の患者数は増加することが予想されています。また、2021年における急性期脳梗塞の治療薬の売上高は21億ドル程度であり、市場は年々拡大することが予想されています（出典：Informa；Activase®とActilyse®の推計売上高を合計。統計資料や出版物の正確性には限界があるため、実際の市場規模は、推定値と異なる可能性があります。）。t-PAは脳梗塞患者全体の10％未満にしか使用されていないとされていること（Intern Med 54: 171-177, Prehospital Delay and Stroke-related Symptoms）から、t-PAの対象患者よりも多くの患者にTMS-007の投与が可能となった場合、市場規模はさらに拡大することが予想されます。

米国における脳卒中による生涯コストは一人当たり約14万ドルとする報告があり（Katan et al. Semin Neurol 2018;38:208–211）、年間約55.3万人が脳梗塞を発症することを考えると、毎年膨大な将来負担が発生していることとなります。

(b) TMS-007の優位性について

急性期脳梗塞の治療戦略としては、１)発症後できるだけ早く血流を再開すること、２)浮腫^*や炎症を抑えること、の２つがあります。血流再開の目的では、医薬品としては既に各国で承認されているt-PAが代表的なものとなります。浮腫・炎症を抑える目的では、現在のところ先進各国で共通して承認された医薬品は存在しておらず、作用機序が異なる複数の医薬品が開発中ですが、後期臨床試験に入っている品目はごく少数となっています。

当社のTMS-007は、プラスミノーゲンを介した血栓溶解による血流再開と、sEH阻害を機序とした抗炎症の両方のメカニズムを併せ持っており、単剤で「血流再開」と「抗炎症」の両方の治療戦略に対応することが可能となっています。このように「血流再開」と「抗炎症」の効果を併せ持った化合物はほとんど知られておらず、他の薬剤及び薬剤候補物質に対する優位性があると考えられます。

（論文 M. Zaleska et al. (2009) Neuropharmacologyより改変）

また、t-PAは血栓溶解作用による血流再開を作用機序としていますが、頭蓋内出血を助長する副作用のリスクがあることが知られており、主にこの副作用のリスクを軽減するために、原則として発症後4.5時間以内に投与することが義務付けられています（豊田一則 臨床神経 49: 801―803, 2009）。

これに対して、TMS-007は臨床試験において副作用として米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）^*４以上の悪化を伴う症候性頭蓋内出血^*は発現しておらず、また動物実験では逆に頭蓋内出血を抑えるとの結果が得られています（Ito et al. Brain Res 2014）。このため、TMS-007の投与可能時間は発症後4.5時間の枠を超えることが期待されています。実際、当社のTMS-007前期第Ⅱ相臨床試験では発症後12時間以内の被験者に対して投与を行っております。

TMS-007は、その有効性と安全性により、t-PAよりも多くの患者に使用される可能性があります。t-PAを使用可能な時間帯に病院に到着した患者のうち、実際にt-PAを投与された患者は26％という報告があります（出典：Messe（2016）, “Why are acute ischemic stroke patients not receiving IV t-PA”）。TMS-007は、その高い安全性により、発症後投与可能時間の中で最大75％の患者に使用される可能性があり、潜在的な市場規模はt-PA対比で大きくなる可能性があります（単純計算で約2.9倍）。また、t-PAは原則として発症後4.5時間以内に投与される必要がありますが、TMS-007の発症後投与可能時間が12時間又は24時間まで延長された場合、投与可能患者はt-PAの約1.6倍又は約1.9倍となる可能性があります。以上を総合すると、発症後12時間又は24時間経過した患者に対するTMS-007の使用可能性が発症後２時間以内の患者に対する使用可能性と変わらないと仮定すれば、TMS-007はt-PAと比較して潜在的な市場規模は4.6倍～5.5倍となる可能性があります。また、上記のような有効性と安全性が認められれば、t-PAよりも高い薬価が設定される可能性もあります。（上記情報には、現在入手可能な情報に基づく当社の判断による、将来に関する記述が含まれております。そのため、上記の情報は様々なリスクや不確実性に左右され、実際の開発状況はこれらの見通しと大きく異なる可能性があることをご承知おきください。）

(c) TMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験の結果について

当社は、2017年11月から2021年８月にかけて、TMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験を実施しました。当該試験は、単回投与・無作為化^*・プラセボ^*対照^*・用量漸増^*・二重盲検試験^*として日本国内で実施されたもので、TMS-007投与群52例、プラセボ群38例の被験者が組み入れられました。また、TMS-007投与群のうち、１mg/kg投与群が６例、３mg/kg投与群が18例、６mg/kg投与群が28例でした。

主要な組入基準は、既存の血栓溶解薬又は血管内治療^*の対象とならない、発症後12時間以内の急性期脳梗塞患者であり、TMS-007群では発症から投与までの平均経過時間（中央値）は9.5時間、プラセボ群では9.3時間でした。当試験の主要評価項目は安全性で、「米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）４以上の悪化を伴う症候性頭蓋内出血の発症率」で評価されました。TMS-007群では該当する症例は報告されず（０例/52例）、プラセボ群では該当症例の発症率は2.6％でした（１例/38例）。また、軽症を含む全ての頭蓋内出血（Total ICH）の発生率はTMS-007群：11.5%（6/52例）、プラセボ群：13.2%（5/38例）でした。

さらに、TMS-007群は、副次評価項目の一つである発症後90日での生活自立度において大きな改善を示しました。生活自立度を評価する指標であるモディファイド・ランキン・スケール（mRS）^*において、TMS-007群は40.4％の被験者が０又は１のスコアとなり、日常生活に支障のない範囲となったのに対し、プラセボ群では18.4％でした。この結果は、被験者総数90例という比較的小規模な治験であったにもかかわらず、統計的な有意差をもたらすこととなりました（P値^*＜0.05、単純オッズ比^*3.00、調整オッズ比3.34）。なお、90日後mRS0-1への転帰率はExcellent Outcomeとも呼ばれ、急性期脳梗塞の有効性主要評価項目（ゴールド・スタンダード・エンドポイント）とされています。

（TMS-007前期第Ⅱ相臨床試験の主要な結果）

また、視認可能な血管閉塞を有する一部の被験者において、CT血管造影法(CTA)^*又は磁気共鳴血管撮影（MRA）^*により評価された血管の再開通率は、TMS-007投与群で58.3％（14／24例）、プラセボ群で26.7％（４/15例）となり、統計的有意差までは至らなかったものの、TMS-007による生活自立度の改善を支持する結果となりました（95％信頼区間^*0.99-18.07、オッズ比4.23）。

（TMS-007前期第Ⅱ相臨床試験の概要）

１ 統計的な有意差が示されました。（P値＜0.05、単純オッズ比3.00、調整オッズ比3.34）

(d) TMS-007の今後の開発について

　当社は、2018年６月にバイオジェン社とオプション契約を締結しました。バイオジェン社は、TMS-007前期第Ⅱ相臨床試験の結果を受けて、2021年５月にオプション権を行使し、これにより、以降の開発はバイオジェン社の責任と費用により行われることになりましたが、バイオジェン社は、その戦略変更により、オプション契約における同社の地位を旧Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited（香港、現CORXEL Pharmaceuticals Hong Kong Limited。以下、同社の親会社であるCORXEL Pharmaceuticals Limitedを含む同社グループ会社を総称して「CORXEL」という。）に譲渡することとなりました。バイオジェン社からCORXELへの契約上の地位の移転は、2024年１月11日に行われ、地位の移転後はTMS-007の開発及び各国での承認取得（日本を除く）もCORXELが行うこととなりました。また、TMS-007の日本における開発販売権は、同日付にて行われたオプション契約の変更に基づき、当社に無償でライセンスされました。2025年２月より開始された第Ⅱ相／第Ⅲ相臨床試験「ORION」は、CORXELが主体となって実施するグローバル臨床試験であり、発症後4.5時間から24時間までの脳梗塞患者を対象としています。当社はTMS-007の日本における独占的な事業化の権利を有し、日本のパートナーとしてこの臨床試験に参加する手続きを進めております。手続きが整い次第、当社は日本における臨床試験を開始する予定です。なお、このTMS-007のグローバル試験の中で当社が日本で行う臨床試験の費用については、CORXELとの契約にもとづき75％が同社により補填されることとなっております（上限1,000万ドル）。

　当社とバイオジェン社のオプション契約により、当社は、2018年６月の契約締結時に400万ドル、2021年５月のオプション権行使時に1,800万ドルを既に受領しています。

　オプション契約に基づくバイオジェン社の契約上の地位がCORXELに譲渡されるのと同時に、オプション契約の内容が変更され、当社は、①アップフロントとしてCORXEL^※の株式500万ドル相当、TMS-007の日本における開発販売権、JX09の日本における開発販売権、②最大３億6,750万ドルのマイルストーン^＊一時金（開発マイルストーン最大1,250万ドル、販売マイルストーン最大３億5,500万ドル）、③日本を除く地域の製品売上高に応じて一桁％台後半～10％台前半の段階的料率によるロイヤリティ（料率の変更なし）を受領する権利を有することとなりました。

（オプション契約の概要）

^※Ji Xing Pharmaceuticals Limited（現 CORXEL Pharmaceuticals Limited）（ケイマン諸島）

② JX09

　JX09は、アルドステロン^*合成酵素の阻害活性を持つ低分子化合物です。2024年２月より、CORXELにより、オーストラリアにて第Ⅰ相臨床試験が実施されています。

　JX09は、そのアルドステロン合成酵素の阻害活性により、治療抵抗性及びコントロール不良の高血圧治療薬としての可能性が期待されています。治療抵抗性及びコントロール不良の高血圧治療薬は、高血圧の治療を受けている患者の10～20％程度存在すると考えられており、日本国内だけでも130～260万人の患者が存在すると想定されています。

　アルドステロン合成酵素阻害剤においては、アルドステロン合成酵素であるCYP11B2^*のみを選択的に阻害し、非常によく似た構造を持つCYP11B1^*を阻害しないことが重要と考えられていますが、JX09はCYP11B2に対する高い選択性を示しており、ベスト・イン・クラス^*の可能性があると考えられます。

（日本における想定患者数）

③ TMS-008

　TMS-008は、血栓溶解作用がほとんどなく、sEH阻害による抗炎症作用を有するSMTP化合物です。2024年12月に第Ⅰ相臨床試験の全ての被験者への投与を完了しました。

　TMS-008は、その抗炎症作用により、大きなアンメット・メディカル・ニーズを有する急性期の炎症性疾患を標的として開発が進められており、当社では、急性腎障害及びがん悪液質を適応として開発を行う予定です。また、他の疾患への適応についても研究を進めており、得られた結果によっては、TMS-008の適応疾患としてパイプラインに掲げる適応を追加する可能性があります。

　バイオジェン社がオプション権を行使したことにより、TMS-008を含む全てのSMTP化合物に関する製造開発権はバイオジェン社に移転され、その後、バイオジェン社からCORXELにそれらの権利が移転されました。当社は、引き続きTMS-008を含む複数の化合物を一定の疾患を適応として開発する権利について、CORXELから無償での使用許諾を受けています。また、当社がTMS-008の適応疾患としてパイプラインに掲げている適応は、全てこの無償使用許諾の範囲内となっております。

(a) 急性腎障害適応について

急性腎障害（AKI）は、数時間～数日の間に腎機能が急激に低下する疾患であり、多種多様な病因がありますが、他疾患との合併症によるものが多いと言われています。国内の調査では、AKIの原因は敗血症（35％）、心原性ショック（21％）、大手術後（13％）との報告があります（日本内科学会雑誌 第103巻 第５号 平成26年）。また、COVID-19の感染によってもAKIが発症することが報告されています（Nature Reviews Nephrology volume 16, pages747–764 (2020)）。

AKIの疫学^*は十分に分かっていませんが、海外での報告では、透析が必要ない症例と透析が必要な症例で、人口10万人あたり、それぞれ約200～500件/年及び約20～30件/年との報告があります。国内では、急性血液浄化治療^*が必要であったAKI患者は、人口10万人あたり13.3人/年との報告があります（日本内科学会雑誌 第103巻 第５号 平成26年５月10日）。また、市場調査報告では、主要７ヶ国（日米＋欧州５ヶ国）での年間患者数は2030年に約1,100万人に到達するとの推計があります（Delveinsight, “Acute Kidney Injury - Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast—2030”。欧州５ヶ国はドイツ、フランス、イタリア、スペイン及び英国を指す。）。AKIは入院患者の発症率が非常に高く、８％～16％にも上るとの報告があります（Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(4):194-204）。

入院中のAKI患者の死亡率は20％～25％にも上るとの報告があり（Nephron. 2017 ; 137(4): 297–301）、また、回復しても慢性腎疾患（CKD）に移行する患者も多いとされています。医療経済に与える影響も大きく、米国においてはAKIによる医療コストは年間54億～240億ドルに上るとの報告があります（Silver et al. Nephron. 2017）。このように重大な疾患であるにもかかわらず、AKIを対象として承認された治療薬は存在せず、大きなアンメット・メディカル・ニーズとなっています。当社では、TMS-008をAKI適応として開発することを計画しています。

(b)がん悪液質について

がん悪液質は、「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています（Fearon K, et al. Lancet Oncol. 2011; 12（5）: 489-495）。進行がん患者の80％が悪液質の症状を呈し、がん患者の死因の20％が悪液質によるものとの報告もあります（静脈経腸栄養 Vol.23 No.4 2008）。がん悪液質の患者数は、欧州で約100万人及び米国で約43万人（Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2019; 10: 22–34）、日本では約17万人（Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2016; 7: 507–509）と推計されており、これらの各国合計で約160万人の患者数となります。

がん悪液質の治療薬としては、2021年１月に、世界に先駆けて日本において、グレリン様作用薬^*のエドルミズ錠（一般名：アナモレリン）が承認され、2021年４月に販売開始となりました。がん悪液質の市場規模は、2020年において全世界で22億5,600万ドルとする推計があります（Mordor Intelligence：Global Cancer Cachexia Market 2021-2026）。

がん悪液質の病因ははっきり分かっていませんが、全身性炎症が病因の一つであると考えられています。このため、がん悪液質患者の炎症を緩和するような医薬品が強く求められています。

（がん悪液質とは）

(c) TMS-008の前臨床試験の結果について

当社は、昭和大学及び自治医科大学それぞれとの共同研究に基づき、急性腎不全モデルマウスを用いた前臨床試験を行いました。このうち、昭和大学との共同研究においては、腎機能の指標であるScr（血清クレアチニン）及びBUN（血中尿素窒素）の改善が確認され、自治医科大学との共同研究でも改善傾向が示されました。また、当社によるがん悪液質モデルマウスを用いた前臨床試験の結果によれば、TMS-008はヒラメ筋と脛骨筋の筋肉量の減少に対して有効性が確認されました（それぞれP値<0.05、<0.01）。

(d) TMS-008の臨床試験について

　当社は、TMS-008の第Ⅰ相臨床試験の治験計画届出書を、2024年２月にPMDAに提出しました。当該臨床試験は、TMS-008を初めてヒトに投与するFirst-In-Human試験^＊であり、健康成人男性を対象として、主としてTMS-008の薬物動態と忍容性^＊・安全性を確認するものとなります。実際の臨床試験は、東京大学医学部附属病院において実施され、2024年６月に第１例目投与を実施、同年12月に全ての被験者への投与・観察を完了いたしました。当事業年度終了後には、薬物動態・薬物力学・安全性等について解析、評価を完了し、良好な安全性・忍容性が確認されました。

④ TMS-009

当社は、TMS-008のバックアップ化合物として、TMS-009の開発を準備しています。TMS-009は、TMS-008と類似した性質を持っていますが、動物試験によってはTMS-008よりも高い薬理効果を示しており、純粋にバックアップ化合物としてだけではなく、適応疾患によってはTMS-009をメインに開発を行うことも視野に入れています。

バイオジェン社がオプション権を行使したことにより、TMS-009を含む全てのSMTP化合物に関する製造開発権はバイオジェン社に移転され、その後、バイオジェン社からCORXELにそれらの権利が移転されました。当社は、TMS-009を含む複数の化合物を一定の疾患を適応として開発する権利について、CORXELから無償での使用許諾を受けています。

⑤ TMS-010

　脊髄損傷を適応症とし、2022年７月に北海道大学とオプション契約を締結して評価を行ってきたシーズについて、2024年７月３日に同大学との間でライセンス契約を締結し、当社のパイプラインにTMS-010として追加いたしました。当社は当該ライセンス契約により全世界における独占的な開発製造販売権を取得しております。

　脊髄損傷は、運動麻痺・感覚麻痺・排尿排便障害などに至ることがある重篤な疾患ですが、未だ効果的な薬剤がない状況にあります。北海道大学で見出された当該治療薬候補化合物は、血液脳脊髄関門（BBSCB：Blood-brain spinal cord barrier）の破綻を防ぐことで、脊髄の二次損傷を抑制する神経保護作用が期待できます。

⑥ 新規パイプライン

当社は、主として東京農工大学等との共同研究を通じて、sEHを標的物質とするSMTP以外の医薬品候補物質についても、研究開発に着手しています。また、SMTP化合物の開発を通じて得られた知見を活用して、中長期的にはsEH以外の標的に作用する天然由来化合物に関する研究活動や、sEHのターゲットである脂質メディエーターに関する研究活動も行っていくことを計画しています。

アカデミアにより発見された化合物を独力で臨床開発実施まで持ち上げ、ヒトPOC^*の取得を達成した日本のバイオベンチャー企業は多くないと考えられます。また、グローバルに事業展開する日本企業以外の製薬会社との提携を実現している日本のバイオベンチャー企業も少数です。当社は、この実績と経験を踏まえて、日本を中心としたアカデミアの創薬シーズを導入・開発しグローバルの医薬品市場につなげていくことが当社が果たすべき重要な役割であると考えており、また、当社として多様なポートフォリオを構築する大きなチャンスであると考えております。

当社では、既にアカデミア等の研究機関等の研究成果を導入しパイプラインに加えることも検討しており、既に複数の研究成果に対する評価を実施中です。

（３）事業モデル

当社の基本的な事業モデルは、医薬品開発における研究段階から早期臨床段階までを当社が行い、後期臨床段階からは国内外の製薬会社と提携して開発製造販売権を付与し、提携先製薬会社から開発一時金（マイルストーン）及びロイヤリティ収入等を得るものです。また、疾患分野によっては、当社が後期臨床段階及び承認取得、さらには販売まで手掛けることも視野に入れています。

（４）成長戦略

当社は、日本の大学で創出されたシーズについて、研究段階・前臨床段階・臨床試験段階と開発を進め、ヒトPOC取得まで至ることができました。またその過程でグローバルに展開する海外製薬会社との提携を実現した実績を有しています。当社の経営陣は、これらの実績・経験を有するメンバーがコアとなっています。

当社では、このような実績・経験を活かして、①SMTP化合物、特に急性期脳梗塞患者を対象とした臨床試験で良好な成績を収め、後期臨床開発段階にあるTMS-007を中心に、急性腎障害等を対象疾患として開発を進めるTMS-008、CORXELとの提携により新たに日本国内における事業化の権利を獲得したJX09を加えた、臨床開発段階にある各パイプラインを基盤として上場企業としての基礎固めを行い、②日本を中心としたアカデミアの創薬シーズを積極的に導入してパイプラインを拡充し、グローバルの医薬品市場への展開を図り、日本のアカデミアにおける科学的ブレイクスルーとグローバル医薬品産業の橋渡しを行うことで、今後の成長を実現していくこと、を成長戦略として描いています。

＜用語解説＞

４【経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析】

(1）経営成績等の状況の概要

当社の財政状態、経営成績及びキャッシュ・フロー（以下「経営成績等」という。）の状況の概要は次のとおりであります。

①　経営成績の状況

当社は、前事業年度に臨床パイプラインが１本から３本に増加いたしました。当事業年度（2024年３月１日～2025年２月28日）においては、パイプラインの着実な開発進展と、社内・社外両方のソースによるパイプラインの更なる拡大に取り組んできた結果、前臨床段階のパイプラインを１つ新たに追加するに至りました。なお、臨床入りパイプラインが３本に増加していること等を踏まえ、事業開発と臨床開発分野のエキスパート人材を採用し体制強化を図りました。既存パイプラインの開発においては、2025年２月にCORXEL主導にてTMS-007(JX10)の第Ⅱ相/第Ⅲ相試験が開始され、当社では日本の臨床試験開始に向けた準備を進めております。また、TMS-008においては2024年12月に第Ⅰ相臨床試験における全ての被験者への投与・観察が完了し、当事業年度終了後の2025年４月にデータ・リードアウトを行いました。このような状況を鑑み、当社では万全な体制にてTMS-007をはじめとした各パイプラインの開発に臨むべく、当事業年度終了後の2025年３月にファイナンスの実施を決定いたしました。

A．パイプラインの概況

ⅰ)TMS-007（JX10）関連の活動

急性期脳梗塞を適応症とするTMS-007（JX10）は、当社が前期第Ⅱ相臨床試験までの開発を行い、他のSMTP化合物ファミリーとともに導出した低分子化合物であり、現在はCORXELを主体として、グローバル第Ⅱ相/第Ⅲ相 臨床試験「ORION」が進められています。当社はTMS-007の日本における独占的な開発販売権と、日本を除く全世界における開発・販売に対するマイルストーン一時金及びロイヤリティを受領する権利を、CORXELから得ています。

TMS-007は、プラスミノーゲンの立体構造変化を介した血栓溶解による血流再建と、可溶性エポキシドハイドロラーゼ阻害を機序とする抗炎症作用に基づく虚血再灌流障害の抑制というメカニズムを併せ持っており、単剤で「血流再建」と「虚血再灌流障害抑制」の双方の治療戦略に対応する薬剤候補です。そのため、t-PA等の薬剤及び薬剤候補物質に対する優位性があると考えられます。

当社が日本国内で実施した前期第Ⅱ相臨床試験において、TMS-007は良好な結果を収めております。現在、急性期脳梗塞治療薬として認可されている唯一の血栓溶解剤t-PAには、頭蓋内出血を助長する副作用のリスクがあることが知られております。この副作用リスクを軽減するため、t-PAの使用は原則として発症後4.5時間以内に制限されています。これに対して、出血リスクが低いと想定されるTMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験においては、発症後12時間まで（TMS-007群の平均9.5時間）被験者を組み入れました。その結果、プラセボ群では米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）４以上の悪化を伴う症候性頭蓋内出血の発生頻度が2.6％（1/38）であったのに対して、TMS-007群では0%（0/52）であり、TMS-007の安全性が示唆されました。また有効性においても、生活自立度を評価するモディファイド・ランキン・スケール（mRS）のスコアのゼロ（全く症候がない）又は１（症候はあっても明らかな障害はない）への転帰率において、TMS-007は統計的な有意差を伴う有効性を示し、急性期脳梗塞のゴールド・スタンダード・エンドポイントを達成しております。

当事業年度においては、CORXELを主体として実施されている次相臨床試験開始準備に協力してまいりました。グローバル治験となる次相臨床試験については、2025年２月にCORXELによって「ORION」（Optimizing Reperfusion to Improve Outcomes and Neurologic function）と名付けられ、第Ⅱ相/第Ⅲ相試験の開始が発表されました。当社においては、ORION試験に日本のパートナーとして参加する準備を進めております。

SMTP化合物関連の特許としては、「脳出血を治療又は予防するための薬剤及び該薬剤を用いて脳出血を治療又は予防する方法」について、2024年５月に日本で特許が成立いたしました（米国では2023年12月に特許成立）。

関連して、TMS-007の前期第Ⅱ相臨床試験に関する論文が、2024年11月に米国心臓協会（AHA: American Heart Association）/米国脳卒中協会（ASA: American Stroke Association)が発行する学術雑誌「Stroke」に掲載されました。また、2025年２月に米国ロサンゼルスで開催された「International Stroke Conference 2025」においては、CORXELがTMS-007（JX10）の発表を行いました。

ⅱ)JX09関連の活動

JX09は、治療抵抗性又はコントロール不良の高血圧患者さんの治療を適応とした、経口の低分子アルドステロン合成阻害剤です。アルドステロン合成酵素阻害剤においては、アルドステロン合成酵素であるCYP11B2のみを選択的に阻害し、類似した構造を持つCYP11B1（コルチゾール合成酵素）を阻害しないことが重要と考えられていますが、JX09はCYP11B2に対する高い選択性を示しており、ベスト・イン・クラスの可能性があると考えられます。

JX09について、当社は、CORXELより日本における独占的な開発販売権を許諾されています。現在、CORXELによりオーストラリアにおいて第Ⅰ相臨床試験が実施されており、当社は、今後日本での臨床試験を実施することにより、グローバル治験の一翼を担う計画を検討しています。

ⅲ)TMS-008関連の活動

急性腎障害及びがん悪液質を適応症と想定し開発を進めているTMS-008については、血栓溶解作用をほとんど持たず、sEH阻害による抗炎症作用を有するSMTP化合物です。炎症性疾患を標的として広範な適応症が期待できると考えられます。

当社は、CORXELよりTMS-008における特定の適応に関して、全世界における独占的な開発製造販売権の許諾を得ています。

当事業年度においては、First-in-Human試験である第Ⅰ相臨床試験を開始し、健康な成人男性を対象として2024年６月19日に第１例目投与を実施、同年12月に用量５段階漸増試験の全ての被験者への投与・観察を完了いたしました。当事業年度終了後の2025年３月に薬物動態・薬物力学・安全性等について、解析、評価が完了し、同年４月にデータ・リードアウトを公表いたしました。足元では次相試験に向けた準備を開始しています。TMS-008の急性腎障害の治療に関わる用途特許については、日本（2023年10月）、中国（2023年12月）に続いて、2024年11月に米国において特許成立となりました。

ⅳ)TMS-010関連の活動

脊髄損傷を適応症とし、2022年７月に北海道大学とオプション契約を締結して評価を行ってきたシーズについて、2024年７月３日に同大学との間でライセンス契約を締結し、当社のパイプラインにTMS-010として追加いたしました。当社は当該ライセンス契約により全世界における独占的な開発製造販売権を取得しております。

脊髄損傷は、運動麻痺・感覚麻痺・排尿排便障害などに至ることがある重篤な疾患ですが、未だ効果的な薬剤がない状況にあります。北海道大学で見出された当該治療薬候補化合物は、血液脳脊髄関門（BBSCB：Blood-brain spinal cord barrier）の破綻を防ぐことで、脊髄の二次損傷を抑制する神経保護作用が期待できます。

当事業年度においては、当社は、臨床試験開始に必要な非臨床試験及びGMP製造レベルの製剤の検討を進めるとともに、臨床試験計画の策定を行っています。

ⅴ)パイプラインの拡充に関連する活動

当社は、当事業年度において、社内プログラム及び社外プログラムの２つの軸において、パイプラインの拡充を図るための研究開発活動を積極的に推進しました。

社内プログラムにおいては、当社がこれまでSMTP化合物の研究開発によって培った可溶性エポキシドハイドロラーゼ（sEH）阻害に関する知識と経験を活かし、AIを活用した化合物生成による阻害剤のデザインや天然物ライブラリーのスクリーニングを含む複数のアプローチを活用し、新たなsEH阻害剤の候補となる化合物の探索を行いました。その中から有望な候補化合物を取得し、当該化合物の薬理・薬効評価及び毒性試験を進めました。また、TMS-008の開発対象となる適応の追加についても検討を進めました。社外プログラムにおいては、アカデミア等の研究機関や創薬企業等の早期研究開発段階にあるプログラムの探索及び評価を継続しました。前述ⅳに記載のTMS-010の他に、同じく北海道大学と独占評価を実施中のシーズについて、様々な観点からの評価活動を着実に実施しています。

B．体制強化

当社は臨床段階にあるパイプラインの増加を受け、臨床段階の製薬企業に成長しました。今後の更なる成長には臨床開発の迅速な進捗、事業開発や効率よい外部のイノベーションの獲得が必要であると考えています。そのため、臨床開発および事業開発の実績を有する経験豊富な人材を獲得しました。臨床開発に関しては、外資系製薬企業で研究開発の責任者としてグローバル臨床開発の豊富な経験を持つとともにstartupでの経験も有する人材を、また事業開発においては、大手製薬企業および国家機関において豊富な事業開発経験を持ち、グローバルな人的ネットワークを有する人材を、それぞれ採用することができました。

以上の活動の結果、当事業年度における営業費用は、TMS-008の開発費を主とする研究開発費として621,099千円、その他の販売費及び一般管理費として286,692千円となったことから、合計で907,791千円となりました。これらの結果、当事業年度における営業損失は907,791千円（前事業年度は943,253千円の営業損失）、経常損失は、営業外収益として受取配当金342,613千円を計上したため633,026千円（前事業年度は943,395千円の経常損失）、当期純損失は、特別損失として固定資産の減損損失26,572千円を計上したため660,548千円（前事業年度は960,040千円の当期純損失）となりました。

なお、当社は医薬品開発事業のみの単一セグメントであるため、セグメント別の経営成績については記載を省略しております。

②　財政状態の概況

　（資産）

当事業年度末の資産合計は、前事業年度末に比べ522,485千円減少し、3,032,269千円となりました。

これは主に、CORXELからの受取配当金の受け取りがあった一方で、研究開発費等の営業費用の支出があったことにより、現金及び預金が523,679千円減少したことによるものであります。

　（負債）

当事業年度末の負債合計は、前事業年度末に比べ119,092千円増加し、216,781千円となりました。

これは主に、CORXELからの受取配当金の受け取りに伴う原権利者への特許実施料等の計上により未払金が58,081千円、TMS-008臨床試験費用等の増加に伴い委託先等への未払費用が61,132千円それぞれ増加したことによるものであります。

　（純資産）

当事業年度末の純資産は、前事業年度末に比べ641,577千円減少し、2,815,487千円となりました。

これは主に、当期純損失660,548千円を計上したことに伴い繰越利益剰余金が減少したことによるものであります。

③　キャッシュ・フローの状況

当事業年度におきましては、営業活動によるキャッシュ・フローは、主に、CORXELからの受取配当金があった一方で、TMS-008の開発をはじめとする研究開発投資を積極的に行ったことで、税引前当期純損失を659,598千円計上したこと等により493,756千円の支出（前事業年度は822,814千円の支出）となりました。投資活動によるキャッシュ・フローは、重要な設備投資は行っておりませんが、有形固定資産の取得による支出により30,843千円の支出（前事業年度は3,356千円の支出）となりました。財務活動によるキャッシュ・フローは、新株予約権の行使により919千円の収入（前期は688,133千円の収入）となりました。

これらの結果、当事業年度末における現金及び現金同等物の残高は、前事業年度末に比べ523,679千円減少し、2,922,950千円となりました。

④　生産、受注及び販売の実績

ａ．生産実績

　当社は生産を行っておりませんので、該当事項はありません。

ｂ．受注実績

　当社は受注生産を行っておりませんので、該当事項はありません。

ｃ．販売実績

　該当事項はありません。

(2）経営者の視点による経営成績等の状況に関する認識及び分析・検討内容

経営者の視点による当社の経営成績等の状況に関する認識及び分析・検討内容は次のとおりであります。

なお、文中の将来に関する事項は、本事業年度末現在において判断したものであります。

①　財政状態及び経営成績等の状況に関する認識及び分析・検討内容

ａ．財政状態に関する認識及び分析

当事業年度末における資産合計は3,032,269千円（前事業年度末比14.7％減）となりました。前事業年度末からの主な変動要因は、CORXELからの受取配当金があった一方で、研究開発費等の営業費用の支出があったことにより、現金及び預金が523,679千円減少したことによるものであります。また、負債合計は216,781千円（同121.9％増）、純資産合計は2,815,487千円（同18.6％減）となりました。前事業年度末からの主な変動要因は、CORXELからの受取配当金の受け取りに伴う原権利者への特許実施料等の計上により未払金が58,081千円、TMS-008臨床試験費用等の増加に伴い委託先等への未払費用61,132千円が、それぞれ増加したこと、及び当期純損失を計上したことに伴い利益剰余金が減少したことによるものであります。

ｂ．経営成績に関する認識及び分析

・営業収益、営業費用、営業損益

当事業年度の営業費用は、TMS-008の開発費用をはじめとする研究開発費として621,099千円、その他販売費及び一般管理費として286,692千円となったことから、合計で907,791千円(前事業年度比3.8%減)となりました。その結果、営業損失は907,791千円(前事業年度は営業損失943,253千円)となりました。

・営業外収益、営業外費用、経常損益

営業外損益は、主に、CORXELからの受取配当金の計上により営業外収益は342,654千円(同10,194.2％増）、特許実施料等の計上により、営業外費用は67,889千円（同1,856.1%増）となりました。その結果、経常損失は633,026千円（前事業年度は経常損失943,395千円）となりました。

・特別損益、法人税等、当期純損益

特別損益は、固定資産の減損損失の計上により特別損失は26,572千円となりました。その結果当期純損失は660,548千円（前事業年度は当期純損失960,040千円）となりました。

ｃ．財政状態及び経営成績に重要な影響を与える要因

当社の財政状態及び経営成績に重要な影響を与える要因は、「第２　事業の状況　３　事業等のリスク」をご参照ください。

②　キャッシュ・フローの状況の分析・検討内容並びに資本の財源及び資金の流動性に係る情報

ａ．キャッシュ・フローの状況の分析・検討内容

キャッシュ・フローの分析につきましては、「第２　事業の状況　４　経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析　(1）経営成績等の状況の概要　③　キャッシュ・フローの状況」に記載のとおりです。

ｂ．資本の財源及び資金の流動性に係る情報

当社は、創薬等のコンセプトやシーズの研究費及びパイプラインの製品化に向けた開発費及び会社運営のための管理費用について資金需要を有しております。当社は、それらの運転資金及び設備資金につきましては、内部資金又は増資により資金調達しております。当事業年度末における現金及び現金同等物は2,922,950千円と当面の事業運営に問題のない資金水準となっており、流動性に支障はないものと考えております。

③　重要な会計方針及び見積り及び当該見積りに用いた仮定

当社の財務諸表は、我が国において一般に公正妥当と認められる会計基準に基づき作成されております。財務諸表の作成にあたっては、経営者による会計方針の選択・適用、資産・負債及び収益・費用の報告金額及び開示に影響を与える見積りを必要としております。経営者はこれらの見積りについて、過去の実績や現状等を勘案し合理的に見積り、計上しておりますが、実際の結果は、見積り特有の不確実性が存在するため、これらの見積りと異なる場合があります。

当社の財務諸表で採用する重要な会計方針については、「第５ 経理の状況１ 財務諸表等 (1)財務諸表 注記事項 重要な会計方針」に記載しております。

④　経営者の問題意識と今後の方針について

経営者の問題意識と今後の方針については、「１ 経営方針、経営環境及び対処すべき課題等 (3）優先的に対処すべき事業上及び財務上の課題」に記載しております。